星空体育(中国)官方网站 - STAR SPORTS-AI医疗器械注册取证秘籍：聚焦“辅助决策”软件的临床试验设计实战图谱

人工智能（AI）医疗器械是指基在“医疗器械数据”，采用AI技能实现其预期用途(即医疗用途)的医疗器械。随AI技能于医疗器械行业快速成长及普和，AI医疗器械已经经衍出了年夜量的立异用途及运用场景，正于从晋升医学设备供应能力、优化诊疗流程、立异医学手腕等多个方面赋能医疗行业。《人工智能医疗器械注册审查引导原则》

AI自力软件（SaMD）作为AI医疗器械一种，其有差别的预期用途，包括辅助检测(如肺结节辅助检测)、辅助诊断(如甲状腺结节良恶性辅助诊断)、辅助医治(如辅助调解胰岛素泵参数)、辅助丈量(如边沿勾勒)、辅助分诊、转诊(如肺炎辅助分诊、糖网辅助转诊)、智能预警(如低血压预警)。也能够把这些用途分为辅助决议计划类及非辅助决议计划类：辅助决议计划是指经由过程提供诊疗勾当建议辅助用户（如医务职员、患者）举行医疗决议计划，如经由过程病灶特性辨认、病灶性子判断、用药引导、医治规划制订举行辅助分诊、辅助检测、辅助医治等，相称在用户的“助手”；非辅助决议计划则仅提供医疗参考信息而不举行医疗决议计划，包括流程优化（如成像流程简化、诊疗流程简化等）、诊疗驱动（如成像质量改善、成像速率提高、主动丈量、主动支解、三维重修等，相称在用户的“东西”）。

依据医疗器械临床法例要求，用在辅助决议计划类软件功效，需要开展临床实验；而用在病情评估的量化阐发等功效属在非辅助类软件功效，可提交响应临床评价资料，或者经由过程临床实验予以评价。

本文以辅助决议计划类软件为例，解析了AI软件类临床实验设计要素及注册乐成。

临床实验的重要目的是评价AI软件于预期合用规模下利用时辅助检测的诊断学机能，包括其辅助检测正确度、敏感度、特异度，亦可一并不雅察AI软件的可用性与安全性。经由过程临床实验，可以验证AI软件类产物于辅助检测、诊断、分诊等预期用途方面的有用性。

AI软件产物一般需思量开展比照实验，部门AI软件临床实验可以选择单组方针值实验。比照实验按照产物特性和临床诊疗现实，可以为随机平行比照、交织自身比照或者多阅片者大都据样本（multiple reader multiple case，MRMC）实验设计。

随机平行比照

随机、平行比照的临床实验设计可以使临床实验影响因素于实验组及比照组间的漫衍趋在平衡，被认为可提供高档级的科学证据，是临床实验中运用最广泛的设计之一。于该设计中，实验组通常是医师于软件的辅助下完成异样/病变的检测，比照组通常是临床医师自力的异样/病变的检测，比力两者的检测正确度。

交织自身比照

于交织设计的临床实验中，统一组医师根据前后挨次于差别阶段别离利用AI辅助及自力诊断。此类设计要求前一阶段的诊断对于后一阶段的另外一种诊断不孕育发生残留效应，后一阶段最先前，需要洗脱阅片者对于影像样本的影象，确保阅片者对于统一受试者影像样本的两次诊断成果互不影响。一般可以设置一个不少在４周的洗改期。

MRMC（多阅片者多病例)设计

该设计为多名阅片者别离于有没有AI辅助的前提下对于统一组样本举行诊断，并采用统计要领阐发阅片者间和阅片者内的诊断差异。MRMC研究需拔取具备代表性的样本（包括金尺度确诊的患者与非患者）以和必然数目的阅片者。该设计可以或许有用分散阅片者自身和阅片者之间的变异，最年夜限度削减阅片者间的偏倚。

今朝，国际经常使用的MRMC统计阐发要领重要包括Obuchowski-Rockette（OR）法和Dorfman-Berbaum-Metz（DBM）法。DBM法与OR法作为MRMC研究中广泛承认的阐发手腕，相较在传统ROC曲线阐发要领具备显著上风。

AI软件怎样选择适合的临床实验设计类型

对于患者是否患有方针疾病，从而对于患者的分诊转诊提供辅助决议计划建议的产物：该类产物不给出详细病变环境，且不管辅助分诊成果为阴性、阳性，均需专业医师再一次对于患者影像举行评阅，如糖尿病视网膜病变辅助分诊、肺炎辅助分诊、脑出血辅助分诊等各种方针疾病患者的计较机辅助分诊、转诊产物等，因这种产物的针对于方针是患者个别，末了的分诊成果是二分类（阴性/阳性），是一种筛查，因而可知该类产物的定位与大夫的综合诊断差别，可以思量采用单组方针值设计。 对于方针疾病的病变病灶举行辅助检测的产物：如肺结节辅助检测产物、骨折CT影像辅助检测产物等，该类产物基在病灶程度，饰演的脚色与临床大夫的事情近似，以是临床实验建议采用比照设计，实验组为医师与申报产物配合检测，比照组为传统检测诊断要领（如临床医师的阅片/综合诊断）。临床实验比力类型应可以或许表现产物受益危害的可接管性，一般思量优效性设计，如针对于4妹妹以上肺结节CT影像辅助检测软件可思量患者程度的特异度优效及病灶程度的敏感度非劣效。

合用人群的影像学样本

预期人群的影像学样本是人工智能辅助检测产物临床实验的典型研究对于象，影像学样本需基在界说明确的入选及解除尺度网络。为了包管临床实验质量以和成果的靠得住性，拔取研究对于象时，申请人需思量以下办法：

（1）纳入数据样本自力在申报产物或者前代产物开发所用数据集，如申报产物或者前代产物的练习集、测试集；

（2）采用临床已经有数据举行研究时，需基在明确且严酷的入排尺度及临床实验规划，持续网络过往某段时间内、特定医疗机构内患者影像学数据，防止主不雅遴选病例；

（3）思量阳性样本中，方针疾病的疾病谱漫衍（如分型、分期）合理性，某些对于辅助检测具备挑战性的分期、分型，须要时于临床实验中富集相干具备代表性的亚组；

（4）凡是环境下，需防止于一项临床实验中同时入组统一患者统一方针部位的多组样本数据；

（5）临床已经有数据网络时，需尽可能周全的网络与疾病相干的信息（合用的），详细包括但不限在：

-人口统计学信息(如春秋、性别);

-与辅助检测方针疾病相干的信息，如病史、疾病状况、分期、分型、病变巨细、病变位置、器官特性(如乳腺腺体分型)、陪同疾病等。

-确定为阳性/阴性病例的依据，如既往诊断结论，以和确定疾病状况、部位及水平的要领。

AI软件临床研究阅片者

一般环境下将阅片者也列入研究对于象。于采用MRMC设计时，按照预期的利用者环境，拔取差别年资的多位医师作为阅片者。

AI软件临床实验重要评价指标应综合思量产物设计特性，包括敏捷度、特异度、ROC曲线或者其衍生指标等。于临床实验优先思量设计优效性查验，例如ROC或者其衍生曲线下面积（Area Under Curve，AUC）的优效设计等。

如AI软件是对于患者程度给出辅助分诊成果，但需专业医师再一次对于患者影像举行评阅的产物，如糖尿病视网膜病变辅助分诊、肺炎辅助分诊、脑出血辅助分诊等各种方针疾病患者的计较机辅助分诊、转诊产物等，如上述所说选择单组方针值的设计类型的，重要评价指标可思量产物辅助分诊成果的诊断正确度指标（如敏感度、特异度等，凡是为患者程度）；

如AI软件是对于方针疾病的病变病灶举行辅助检测的产物：如肺结节辅助检测产物、骨折CT 影像辅助检测产物等，选择比照的设计类型，重要评价指标思量诊断正确度指标 （如敏感度、特异度、AFROC曲线、检出率等，一般敏捷度思量病灶病变程度，特异度思量患者程度）。

AI软件临床参考尺度的构建要领有两种：一因此临床已经确认成果为临床参考尺度，即临床上联合患者影像学查抄、病史、试验室查抄（如病理查抄）、持久随访成果等要领综合判断的临床诊断成果；二是经由过程专家组对于研究对于象（影像样本）的阅片判断作为临床参考尺度。

对于在人工智能辅助检测产物，若按照产物设计判断可采用专家组定见作为临床参考尺度，凡是可选择高年资医师构成的阅片专家组综合定见为临床参考尺度，阅片专家组的成员需自力在“实验及比照组的阅片研究者”。

AI软件临床样本量估算需综合思量实验设计、重要评价指标和统计学要求。

平行比照实验样本量可参考《医疗器械临床实验设计引导原则》。MRMC设计需明确阐发要领、受试医师数目、查验水准和估计效应值等。

若采用MRMC的实验设计，样本量计较需起首明确详细的阐发要领，如Obuchowski-Rockette Analysis（OR阐发要领）、Dorfman-Berbaum-Metz-Hillis Analysis（DBM阐发法），并进一步明确受试医师数目，查验水准α、查验效能1-β、估计效应值，优效/非劣效界值，此中估计效应值可经由过程预实验或者调研并汇总阐发方针病灶检出的诊断学研究文献得到，优效/非劣效界值应经由过程同品种产物临床实验成果或者权势巨子文献研究等确定。

评价XX肺结节辅助检测产物用在辅助放射科大夫于胸部CT影像中检测肺结节运用的多中央、随机、交织自身比照、优效性设计的临床实验：

实验设计

本研究采用多中央、随机、交织自身、优效性设计。切合资历的放射科大夫被随机分为两组（AB组及BA组），分两个阶段浏览不异的病例集。

AB组：第一阶段于AI辅助下读片，第二阶段无AI辅助读片。

BA组：第一阶段无AI辅助读片，第二阶段于AI辅助下读片。

两组之间设有充足的洗改期，以消弭影象效应。

研究目的

重要目的：验证与放射科大夫零丁阅片比拟，XX肺结节辅助检测产物可否优效地提高肺结节的检测敏捷度、特异度、有用性。

次要目的：评估AI辅助对于阅片效率的影响。

研究对于象

患者人群：回首性网络来自3家病院的共240例患者的胸部CT影像序列。所有病例均经专家委员会确认的肺结节金尺度（包罗阳性结节病例180例，阴性病例60例）。

大夫人群：共招募了10名放射科大夫（住院医师6名，主治医师4名）作为阅片者介入实验。

实验要领

实验组（AI辅助）：大夫利用XX肺结节辅助检测产物举行阅片。软件主动标志疑似肺结节的位置并提供置信度评分，大夫于此基础上做出终极诊断。

比照组（通例阅片）：大夫于不利用任何AI辅助的环境下，自力举行通例CT影像阅片。

评价指标

患者程度的肺结节检测敏捷度、特异度、有用性，结节程度的检测敏捷度、特异度、有用性，平均每一例阅片时间。

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